El Seminario Conciliar de San Ramón Nonnato o Colegio Tridentino, eregido en el año 1680 por orden del Concilio de Trento, es el principal germen de la UNAN-León. El Padre Agustín Ayestas, uno de sus más insignes rectores, se destacó por las gestiones que hizo para convertir el seminario en Universidad, gestiones que continuó su sucesor el Obispo Nicolás García Jerez ante las Cortes de Cádiz, que emitieron el decreto constitutivo de la Universidad en el año 1812: ”… eríjase la Universidad de León con las mismas facultades de las demás de América”, oficialmente instalada en el año 1816. La actual UNAN-León fue así la segunda Universidad de Centroamérica y la última de América fundada durante los últimos el tiempo de la colonia española.
En consecuencia, el origen histórico fundacional de la Educación Superior en Nicaragua se produjo mediante el Decreto CXVI, emitido por las Cortes de Cádiz el 10 de enero de 1812, decretando la fundación de nuestra Alma Mater bajo el nombre de Real Universidad de la Inmaculada Concepción de León. Fue determinante el espíritu ecuménico de los padres fundadores presbíteros Tomás Ruiz Romero, prócer de la independencia centroamericana, primer Doctor de origen indígena; Agustín Ayestas, Rector del Seminario Conciliar del Colegio San Ramón Nonnato y el Obispo Nicolás García Jerez uno de sus insignes rectores. Por tanto, los doctores Tomás Ruíz Romero, Agustín Ayestas y Nicolás García Jerez son considerados los fundadores de la Universidad de León cuyo lema inicial fue Sic itur ad astra (por esta ruta hacia las estrellas).
En sus comienzos las academias establecidas en la Universidad enseñaban solamente las cátedras clásicas de Leyes, Cánones y Medicina y hasta un poco más tarde iniciaron los estudios de Farmacia. La Universidad se reorganizó a mediados de la década de los años 1880 sobre la base del modelo napoleónico o profesionalizante, bajo la influencia del esquema organizativo asumido por el resto de las universidades latinoamericanas; la Universidad respondía, de esa manera, estrictamente a la demanda de profesionales que necesitaba el funcionamiento del Estado y la oligarquía postcolonial. En 1947 la Universidad de León fue elevada al rango de Universidad Nacional como dependencia directa del Ministerio de Educación.
Una parte importante de la historia de la Universidad es el legado inquebrantable del movimiento estudiantil fundado en 1914, motor de lucha y constructor de sueños en la defensa de los estudiantes, de la autonomía universitaria, de la gratuidad de la educación superior, del compromiso social y la defensa de los sectores más vulnerables de la nación. La lucha inclaudicable de los estudiantes universitarios logra que en el año 1958 se decrete la autonomía universitaria, mediante el Decreto Ejecutivo No. 38 del 25 de marzo. El ejemplo imperecedero de lucha de nuestros héroes y mártires universitarios José Rubí, Sergio Saldaña, Erick Ramírez y Mauricio Martínez, masacrados por la Guardia Nacional la tarde del 23 de julio de 1959, evidenció el espíritu de lucha universitaria.
Es determinante en la historia universitaria la vocación de lucha y espíritu combativo de generaciones victoriosas de hombres y mujeres que a lo largo de muchas décadas han luchado y ofrendado su vida por la libertad del pueblo, por su soberanía, por la defensa de la autonomía universitaria, por el rescate del sentimiento nacionalista y libertario de las mujeres nicaragüenses, representado en Blanca Stella Araúz Pineda, Concepción Palacios Herrera, Arlen Siu Bermúdez, Mildred Abaunza Gutiérrez, Luvy Silva Maldonado, María Haydée Flores Rivas y el ejemplo de Carlos Fonseca Amador, Tomás Borge Martínez, Silvio Mayorga Delgado, Edgar Munguía Álvarez, Iván Montenegro Báez, Alí Abarca Meléndez, quienes inspirados en los ideales del General de hombres y mujeres libres Augusto C. Sandino, hicieron posible el triunfo de la Revolución Popular Sandinista, permitiendo que las clases más desposeídas pudieran ingresar a las aulas universitarias y formarse bajo los aleros de nuestra Alma Mater para formar al hombre y mujer de la nueva sociedad.
Asimismo, el espíritu de lucha, resistencia y sacrificio de la comunidad universitaria para defender la autonomía y el seis por ciento constitucional, contra los gobiernos neoliberales que pretendieron despojar del derecho a la juventud nicaragüense de una Universidad pública, comprometida, gratuita y de calidad. A la memoria viva de nuestro Mártir de la Paz Cristhiam Emilio Cadenas, asesinado por las hordas asesinas del imperialismo y sus peleles en el fallido golpe de estado del año 2018.
La visión de futuro de nuestra Alma Mater como una institución moderna e inclusiva, promotora de la ciencia con conciencia, de la paz, el arte, la cultura, la diversidad, la igualdad, la equidad, se proyecta internacionalmente asumiendo el Plan Nacional de lucha contra la pobreza y Desarrollo Humano, abierta a las clases populares y volcada a los intereses del pueblo mediante la promoción y práctica de los valores revolucionarios sandinistas. Educando para la vida, para la felicidad y la convivencia pacífica, con respeto a la madre tierra y promoviendo el buen vivir de los pueblos.